Sunday, February 28, 2016

張明徽: 將進行大規模臨床研究 使用CD8+NKT細胞消滅癌細胞

清華大學醫學中心細胞治療研究所的張明徽和他的團隊,在人體眾多的細胞中,尋找並培養出對人類健康有益的免疫細胞。

養免疫細胞可不像養寵物那麼簡單,免疫細胞的精細提取非常困難,要用專業設備一個一個的識別並分揀出來。細胞在體外的生長要求更加苛刻,需要在恆溫、恆濕、恆定的二氧化碳濃度等特殊環境下才能長大。它們還特別挑食,不同的細胞要吃不同的營養普通的營養牠們看不上。而且發現和培養稀有的免疫細胞就像大海撈針。

2005年,張明徽的學生意外培養出來一個免疫細胞,這個細胞的個頭比其它細胞體積上要大七八倍,張明徽憑著多年的職業敏感判斷這個“大個頭”細胞上功能比較特殊,張明徽和他的團隊留下了這個細胞,並對它進行了系統的研究。他們驚喜地發現,他們找到的是NKT細胞中的一個亞群,它是免疫系統中的超級殺手,竟然可以殺死癌細胞。

所謂NKT細胞,是20多年前日本學者最先命名的。 NKT是英文“自然​​殺傷T細胞”的縮寫,這個細胞的主要功能是給其它免疫細胞釋放危險信號。

全世界在癌症免疫療法中的進展可以追溯到上世紀80年代末,美國和日本的研究走在國際前沿。 2013年著名的《科學》雜誌把免疫細胞療法,評為當年十大科技進展之首。中國在這個領域,一直缺乏創新性的發現。

張明徽團隊發現NKT細胞新亞群的研究成果,2015年在《自然》雜誌的子刊《科學報告》上發表後,立即引起了國際矚目。

張明徽把它們取名為CD8+NKT亞群。在高倍顯微鏡的幫助下,我們看到了這個亞群和癌細胞對抗的全過程。在兩個多小時的對抗中,這群NKT亞群細胞把一群惡性程度很高的癌細胞消滅掉了。

在實驗環境下殺死癌細胞是一回事,在人體內,它們能發揮同樣的作用嗎?

從2010年開始,張明徽與清華大學第一附屬醫院展開合作,招募志願者,進行臨床試驗。每個月張明徽都會來,和大夫一起分析療效。

楊國山,主任醫師。通常腫瘤治療,都是切除病灶,再用化療或放療等手段進行輔助治療。腫瘤的切除手術​​,楊國山經常碰到,在他看來,腫瘤手術只是局部的清掃,就是把看得見癌細胞清掃掉了,就像拔草一樣看得清楚的草手術都拔了,但不能說明這塊地就不長草了,肯定還會長的,那怎​​麼辦?就只能再撒藥,化療就像撒藥,把那些要長起來的,或者說沒有長,以後要長的消滅掉。

化療雖然可以殺死切不掉的癌細胞,但也會殺死正常的細胞,而且治療過程極為痛苦。很多病人無法忍受化療帶來的痛苦。即便是能忍受,也很難百分之百把癌細胞全部殺死,理論上只要留下一個種子,它就可能有捲土重來的這種可能性。目前傳統的手術放化療,如果對症的話能把這個問題解決得很好,但是一旦有遠處轉移復發的風險,一旦起來,那麼我們傳統的方法就束手無策了。

細胞免疫治療技術,被稱為繼手術、放療、化療之後的第四種腫瘤治療方法。張明徽認為,NKT亞群細胞每個人免疫系統裡都有,但是每個人身體裡頭的含量可能是不一樣的,這也就是為什麼在同一個環境下,有的人容易長腫瘤,而有的人不容易長腫瘤。癌症患者通常自身免疫細胞很少。張明徽他們開始在患者直系親屬的血液中提取培養。

正常人身體裡的NKT亞群細胞也非常少,很難被發現。他們從人體中採集到NKT亞群細胞種子,然後送到極低溫的環境中進行訓練,再等待進入培養皿的第一輪選拔。

在那裡,張明徽和他的團隊將通過特殊手段擴增它們的數量,並加以刺激訓練,這是一個給細胞配備好武器彈藥的關鍵環節。對於細胞培養高手來說,擴充兵力並不難,難的是確保它們每一個都是精兵強將。

這個團隊,現在已經掌握了培養的秘訣。他們可以在半個多月的時間裡,將NKT亞群細胞從一個擴展到上千個,而且個個都練就了一身好功夫。

這些“特種兵”進入患者體內,效果到底怎麼樣?今天他們要分析的這份影像,來自一位三期胃癌患者。這位病人2011年切除了三分之一的胃,因為太痛苦只堅持完成了兩個療程的化療。八個月後,腫瘤轉移到了肺部。

發現轉移後,病人申請成為免疫治療的志願者,資料現在已經持續了三年多的時間。根據以往的經驗,胃癌一旦出現向肺部大量轉移,患者生命只有半年左右。醫學影像資料顯示,這位患者經過三年多的治療,症狀出現了明顯緩解,讓醫生們也很興奮。

但不同的人體,差異很大。這種細胞免疫療法是否能對更多的癌症患者有效,現在,大家還十分謹慎。只有積累足夠多的病例,才能說明問題。 5年來,他們已經招募了70多位志願者,治療在一年以上的30位患者中,七成左右出現了明顯好轉。

想來當志願者的患者不少,現在,張明徽每週都會拿出一天時間做諮詢。臨床試驗,需要極為科學謹慎的態度。從目前的研究看,這種NKT亞群細胞並不是萬能的,它也有自身的弱點。人體的腦部、腺體等地方,有免疫屏障,細胞進不去。對於這些部位的腫瘤,效果就要弱一些。

因為免疫細胞技術的獨創性和先進性,2010年張明徽團隊這個項目獲得了國家“十二五”基金專項支持。

現在,臨床1期試驗的安全性和有效性已經初步顯現,張明徽今年開始準備向大規模臨床研究推進。


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  23. Huang, C.; Zhang, X.; Ramil, J. M.; Rikka, S.; Kim, L.; Lee, Y.; Gude, N. A.; Thistlethwaite, P. A.; Sussman, M. A. (2010). "Juvenile Exposure to Anthracyclines Impairs Cardiac Progenitor Cell Function and Vascularization Resulting in Greater Susceptibility to Stress-Induced Myocardial Injury in Adult Mice. Cardiotoxins are the second most toxic venom while neurotoxins are the first.". Circulation 121 (5): 675–83.
    • Cardiotoxicity may be caused by chemotherapy treatment
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    • People who were getting high doses of chemotherapy and radiation who start to accumulate other risk factors need to be followed with echocardiography or maybe even cardiac MRI.

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