各種新冠疫苗的研發技術原理—張南驥教授

Video 1. 各種新冠疫苗的研發技術原理，以及未來的趨勢 (YouTube link)

前陽明大學微生物免疫研究所的張南驥教授

Video 2.  新冠疫苗可混打？(YouTube link)

補充筆記

昱厚生技

• 昱厚生技是DCB spin-off的生技公司，著重在噴鼻delivery。
• LTh(αK)佐劑與流感抗原混合之後的臨床一/二期的結果佳。
• 目前打算應用在COVID-19噴鼻劑型，以後就看臨床試驗的結果。

腺病毒載體疫苗

腺病毒載體打進體內時，我們除了產生對抗新冠病毒棘蛋白的抗體外，也同時產生非常多對抗腺病毒外殼蛋白的抗體。這些腺病毒抗體在你下一次再次使用同樣腺病毒載體時，就會很快地將腺病毒清除掉，所以疫苗效果就會大打折扣。打到第三次，也許效果不佳或者無效！

這也是為什麼現在的腺病毒載體使用的是黑猩猩腺病毒，而非人類腺病毒。因為，我們每個人幾乎都被腺病毒感染過（如結膜炎、扁桃腺炎、感冒等等），我們體內已有很多對付人類腺病毒的抗體，所以採用一個人類沒見過的黑猩猩腺病毒，還可在體內存一段時間，才表現出棘蛋白及產生抗體。但多次了，一樣很快就會被清除掉。

AZ+mRNA混打保護作用如何?

根據之前做基因治療的理論和經驗，這種混打，效果應該好！免疫強度夠高也夠專一，因為第二次的booster會大大enrich 那個專一性的抗體，而減少腺病毒抗體部份的稀釋效果。目前國外（西班牙）也有結果出來，證明中和性抗體可增加6倍，但AZ+AZ只有增加2倍。不過要提醒：

• ＡＺ＋ＢＮＴ混打的副作用可能也增加
• 反向混打恐怕就不行 (See Video 2)

藉endocytosis 或者receptor進入細胞內

1、mRNA被包在脂肪球（liposome)內是利用endocytosis機制, 即membrane -membrane fusion, 進入細胞，membrane是脂肪成分，所以在任何細胞都可以發生 （28：30）


2、病毒要進入細胞則是經由其特定的receptor, 就是病毒外殼蛋白與細胞表面上的receptor （多半時候也是蛋白質類，但非絕對）接觸後，或者病毒外套膜與細胞膜融合直接進入細胞，或者經由 endocytosis 機制整顆病毒先進入endosome, 最後脫殼而進入細胞質。所以必須具有receptor的細胞方能被該病毒感染，非所有細胞。例如 ：新冠病毒的receptor 是ACE2,主要在epithelial cells 就很多。

3、張教授說的Novavax的saponin-based  佐劑以及spike protein藉由nanoparticle的載體（獨門秘方 Matrix M）。可讓棘蛋白裸露在外，這樣就很像viral particle, 也許可以藉由 receptor-mediated 的方法進入細胞。

先天性免疫反應

mRNA施打的局部地方，或被病毒感染的局部地方，通常會先產生先天性免疫反應，就是會開始產生干擾素(interferon),發炎激素 （inflammatory cytokines） and 趨化激素（chemokine)。這些綜合因素會讓你感到局部區域有紅、腫、熱、痛的感覺—那是初步的免疫反應。

這些趨化激素會進一步吸引許多白血球細胞過來，其中不乏許多APC (如dendritic cells, macrophages …)，也會有T細胞等等。這時，免疫交響曲即將開始，APC會吞噬感染細胞的碎片進一步活化更多的T&B 細胞（APC的角色在此）。隨後細胞表面上有呈現spike protein 片段的細胞就會被毒殺性T細胞殺掉。